Un equipo de investigadores desarrolló una enzima capaz de eliminar parcialmente una alteración química que se acumula durante décadas en las proteínas humanas, un resultado que abre una posible vía para reparar tejidos afectados por el envejecimiento y enfermedades metabólicas.
El estudio, publicado en la revista científica Nature Communications, fue realizado por investigadores de Revel Pharmaceuticals, Calico Life Sciences y la Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado Anschutz.
La enzima, denominada CMLase, fue diseñada para actuar sobre la Ne-carboximetil-lisina (CML), uno de los productos finales de glicación avanzada, conocidos como AGE por sus siglas en inglés.
Estos compuestos se forman cuando moléculas derivadas de azúcares y grasas reaccionan espontáneamente con proteínas. Con el paso del tiempo se acumulan especialmente en tejidos cuyas proteínas se renuevan lentamente, como la piel, los ojos y las paredes de las arterias.
La CML puede alterar la estructura de las proteínas y activar el receptor RAGE, relacionado con procesos de inflamación crónica y estrés oxidativo. Hasta ahora, esta modificación era considerada químicamente estable e irreversible una vez adherida a una proteína.
Los investigadores sostienen que CMLase oxida la CML y restaura la lisina original, uno de los aminoácidos que componen las proteínas.
Más de 500 millones de variantes
Para obtener la enzima, el equipo partió de una oxidasa de glicina procedente de la bacteria Calidithermus roseus. Mediante técnicas de evolución dirigida examinó más de 500 millones de variantes durante cinco rondas de selección.
El resultado fue una versión con 15 sustituciones de aminoácidos y la eliminación de otros dos, capaz de actuar sobre proteínas completas y no solamente sobre moléculas pequeñas.
En pruebas realizadas con proteínas modificadas en el laboratorio —entre ellas colágeno, hemoglobina, caseína y proteínas oculares—, el tratamiento redujo entre un 52 % y un 97 % las señales asociadas con la CML.
Un análisis más detallado encontró disminuciones de la modificación en 30 de los 33 sitios examinados en una proteína modelo. Sin embargo, la efectividad varió según la ubicación y la accesibilidad de cada zona dañada.
Pruebas en tejidos humanos
Los científicos también aplicaron la enzima durante una noche a muestras humanas obtenidas de donantes.
En proteínas del cristalino de un donante de 64 años, una medición mediante espectrometría de masas encontró una reducción del 45 % en la concentración total de CML. Otro método, basado en anticuerpos, estimó una disminución del 78 % en la señal detectable.
En secciones de arterias de personas mayores, la reducción superó el 70 %, mientras que en tejidos de piel envejecida fue superior al 55 %. Los experimentos incluyeron controles con una enzima inactiva para comprobar que el efecto observado correspondía a la actividad de CMLase.
Los resultados constituyen una prueba de concepto, no un tratamiento disponible contra el envejecimiento. Las pruebas se realizaron fuera del organismo, en proteínas aisladas, tejidos homogeneizados o cortes delgados conservados en parafina.
Los investigadores todavía no han demostrado que la eliminación de CML recupere la elasticidad de la piel, mejore el funcionamiento de las arterias o reduzca la inflamación en un organismo vivo. Tampoco se ha determinado si la enzima puede penetrar tejidos completos ni si su origen bacteriano provocaría una reacción inmunitaria.
El estudio reconoce, además, que la CML representa solo uno de los numerosos tipos de daño molecular vinculados con el envejecimiento. Por tanto, eliminarla no equivale a rejuvenecer una persona ni a revertir el envejecimiento en su conjunto.
Revel Pharmaceuticals presentó una solicitud de patente relacionada con el trabajo y dos de sus investigadores figuran como inventores. La investigación recibió financiamiento del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos.
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